על ידי סגירה, הפרדה באופן הרמטי של 'אזור המגורים ליהודים', כפי שכינו הגרמנים את הגטו, הם יצרו את המחוז היהודי הסגור הגדול ביותר באירופה הכבושה.
החומה בת שישה-עשר הקילומטרים סביב הרובע היהודי, היתה שלב נוסף בתוכנית הגרמנים להשמיד את כל היהודים בפולין הכבושה.
בתחילה נכלאו בגטו כ-400,000 יהודים בנובמבר 1940. באפריל 1941, כשהגיעו יהודים מעיירות אחרות, המספר תפח ל-450,000. עד יולי 1942, 92 אלף איש מתו בגטו ורשה מרעב וממחלות.
בשיא, כ-460,000 יהודים נדחסו לכלא הענק במרכז העיר עם 110,000 איש לקמ"ר, ושבעה תושבים לחדר. מעל 100,000 יהודים מתו ממחלות ומהרעב שהכה בהם בגטו.
בשנת 1942 נשלחו 265,000 לטרבלינקה לתאי הגזים.
סגירת הגטו הייתה תהליך ארוך שהחל כמעט מהרגע שהגרמנים כבשו את העיר. הסגירה התרחשה במקביל להגבלות רבות על חיי היומיום של היהודים בעיר.
באוקטובר 1939 חסמו הגרמנים את חשבונות הבנק של היהודים. הם יכלו לשלם רק עד 250 זלוטי בשבוע והיה אסור ליהודים להחזיק יותר מ-2,000 זלוטי במזומן. באותו חודש נאלצו יהודים בגילאי 14-60 לעבוד.
מגבלות נוספות הונהגו מחודש לחודש, המגבלות בודדו יותר ויותר את האוכלוסייה היהודית מהפולנית.
בנובמבר הופיעו גדרות התיל והשלטים הראשונים עם הכתובות בגרמנית ובפולנית: "אזור בסיכון ממחלת הטיפוס".
החל מ-1 בדצמבר 1939 כל היהודים מעל גיל 12 היו חייבים ללבוש מגן דוד כחול על זרועם הימנית.
בפברואר 1940 הוקצבו מנות מזון שונות ליהודים, פולנים וגרמנים. יהודים יכלו לקנות אוכל רק בחנויות יהודיות. עם חלוף הזמן, קיצבת המנה הצטמצמה לרמת רעב. באוגוסט 1940, מנת הלחם השבועית ליהודי הייתה 750 גרם. לפולנים היה פי שניים.
ממרץ נאסר עליהם להיכנס למסעדות ובתי קפה, והחל מיולי נאסר עליהם להיכנס לגנים ציבוריים ולשבת על כל הספסלים בעיר.
מספטמבר היהודים לא הורשו להשתמש בחשמליות. חשמלית צהובה עם מגן דוד הוצבה ברחובות העיר והיתה מיועדת ליהודים ועליה שלט: "רק ליהודים".
הניסיון הראשון להקים גטו בוורשה התרחש בנובמבר 1939. התוכנית הייתה לחלק את מרכז העיר לשלושה חלקים.
הראשון היה מקום בו כל היהודים היו צריכים להתרכז. השני היה אזור המותר זמנית ליהודים שכבר גרים שם, אך נתון להוצאתם בהדרגה. השלישי היה אזור אסור ליהודים, שממנו האוכלוסייה היהודית הייתה אמורה לצאת מיד.
כל היהודים היו אמורים להיות מרוכזים ברובע היהודי בתוך שלושה ימים. עם זאת, התוכנית הייתה מסורבלת ולא קיבלה את אישור הנאצים. לאחר משא ומתן בראשות מנהיג היודנראט אדם צ'רניאקוב, התוכנית בוטלה.
אך הגרמנים לא ויתרו על תכניותיהם לבודד את היהודים. באמצע נובמבר החלו הרשויות הגרמניות להציב גדרות תיל ושלטים עם הכיתוב "מגיפה, חיילים לא מורשים להיכנס לרובע היהודי".
אמצעים אלה לא נחשבו טובים מספיק לגרמנים, בינואר 1940 הקים ראש מחוז ורשה לודוויג פישר את מחלקת היישוב מחדש, שם רוכזה העבודה על ארגון גטו ורשה. ב-8 במרץ 1940 נקבע כי המחוז היהודי הוא 'אזור מגיפה'.
ביום שישי 22 במרץ 1940, התרחשו מהומות בוורשה. אספסוף זועם בהשראת הגרמנים השתולל ושדד חנויות בבעלות יהודית.
ההתפרעות הייתה עילה של הגרמנים להורות ליודנראט לבנות חומה סביב 'האזור המועד לטיפוס'. זה היה כביכול אמור להגן על התושבים היהודים מפני התקפות נוספות של חוליגנים.
היהודים נאלצו לבנות את החומה ולשלם על חומרי הבניין, הבנייה לא הייתה קלה והיו בעיות טכניות רבות הקשורות לאספקת המים ורשתות החשמל.
באפריל לקח היודנראט הלוואה בסך 160 אלף זלוטי לבניית החומה. העבודות הסתיימו בתחילת יוני וסימני אזהרה הוקמו עם הכיתוב "אזור סכנת מגיפה".
לא כל שברי חומת גטו ורשה נבנו מאפס; לעתים קרובות שימשו קירות קיימים, המפרידים בין חצרות או קירות מבנים לחלק מהחומה. בהמשך מאות אלפי אנשים, פולנים ויהודים, נאלצו לעבור מבתיהם.
ב-7 באוגוסט 1940 הורו הגרמנים לכל היהודים לעזוב מייד את מה שיהפוך למחוז הגרמני. יהודים שכבר התגוררו במחוז הפולני יכלו להישאר זמנית, ואילו יהודים שהגיעו לוורשה באותו הזמן, יכלו לחיות רק מאחורי החומות במחוז היהודי. פולנים רבים שהתגוררו עם היהודים, נאלצו לעזוב את המחוז היהודי.
הפינויים וההרחקות היו באלימות, יהודים הושלכו באכזריות מדירותיהם, עגלות עם חפצים הופיעו ברחובות.
ב-2 באוקטובר 1940 חתם לודוויג פישר על הצו שהקים רשמית את גטו ורשה.
ב-12 באוקטובר 1940 הודיעו הגרמנים על גירושם המיידי של 113,000 פולנים מהאזור היהודי, והגליה של 138,000 יהודים מהעיר לגטו היהודי שזה עתה הוקם.
היהודים יכלו לקחת איתם רק מזוודות יד ומצעים, הגרמנים קבעו את סופו של המהלך העצום הזה ליום 31 באוקטובר. אך המועד האחרון התגלה כלא מציאותי ופישר האריך אותו עד ה-15 בנובמבר. כשהגטו נסגר סופית ב-16 בנובמבר 1940 זה היה הלם לאנשים שבפנים.
אסור היה ליהודים לצאת מהגטו ללא אישור מעבר מיוחד, עם זאת, פולנים יכלו לחצות בחופשיות את גבולות הגטו עד ה-26 בנובמבר.
ב-22 ביולי 1942 החל מבצע להשמדת כל היהודים בפולין הכבושה על ידי הגרמנים. הפעולה בוצעה על ידי האס אס, וכן יחידות עזר של ליטאים, אוקראינים ולטבים. החל מ-22 ביולי 1942, כל יום במשך חודשיים הועברו יהודים לתאי הגזים בטרבלינקה. הגטו צומצם לגודלו המקורי והוא הפך למחנה עבודה בכפייה עבור 60,000 היהודים שנותרו.
במהלך הגירושים הועברו לטרבלינקה כ-265,000 יהודים, מעל 11,000 למחנות עבודה שלא הוגדרו ספציפית, ולמעלה מ-10,000 מתו או נורו בגטו. מעל 100,000 מתו בשנתיים הקודמות. כ-8,000 יהודים ברחו לצד הפולני.
ב-19 באפריל 1943 החלו הגרמנים בחיסול הסופי של הגטו, אז הלוחמים היהודים פתחו במאבק נגד הגרמנים, מה שכונה 'מרד גטו ורשה'.
במשך כמעט חודש נלחמו היהודים בגרמנים, שעברו באופן שיטתי בית בית בגטו, והשמידו כל בניין, כולל בונקרים ומקלטים.
ב-8 במאי גילו הגרמנים מקלט ענק ברחוב מילה 18 עם מאות אזרחים וכ-100 לוחמים יהודים, האזרחים הסכימו לדרישות הגרמנים לצאת מהם, אך מרבית המורדים בנאצים יחד עם המפקד מרדכי אנילביץ' התאבדו.
ב-16 במאי 1943 הודיע הגנרל יורגן סטרופ, שהוביל את מאמצי גרמניה לבלימת המרד, על סיום הלחימה, והוציא צו לפוצץ את בית הכנסת הגדול ברחוב טלומאקי כאות לניצחון.
הגרמנים המשיכו בהריסת גטו ורשה. בין ה-20 באפריל ל-16 במאי 1943 נמצאו מעל 56,000 יהודים שהסתתרו בבונקרים.
כ-13,000 נהרגו בגטו כתוצאה מלחימה, בשריפות או בהוצאתם להורג על ידי הגרמנים. 36,000 הנותרים נשלחו למחנות אחרים, בעיקר לאושוויץ ומיידנק.
לאחר תום מלחמת העולם השנייה נהרסו הקירות העצמאיים של המחוז היהודי ששרדו את מרד הגטו. כמה שברים נשמרו מהקירות מה שעברו בין בניינים וכן קירות המבנים שלפני המלחמה שסימנו את גבול הגטו.
